作者简介

  柯尊记，教授，博士生导师，上海中医药大学中西医结合研究院原副院长。1996年获中山大学医学院博士学位。先后在原中国科学院上海脑研究所，美国University of Illinois at Chicago 和Conell University Weill Medical College工作，2003年任中国科学院营养科学研究所研究员，博士生导师，神经营养科学研究组组长，2014年加入上海中医药大学，主要从事中西医结合防治神经退行性疾病的研究。发表SCI论文80余篇，获得专利授权3项。主编人民卫生出版社“十三五规划教材”《医用化学与生物化学》，任Biochemistry and Cell Biology 编委。入选中国科学院“百人计划”和上海市“浦江人才计划”。 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），是一种最常见的中枢神经系统退行性疾病，临床主要表现为持续性认知能力下降，进行性记忆能力减退，运动功能障碍，性格改变，语言功能障碍，最终发展为痴呆。AD的神经病理学特征主要表现为沉积在细胞外的老年斑，细胞内聚集的神经纤维缠结，以及特定脑区的神经元死亡。AD的治疗，传统是以调节神经递质为主的药物。最近中国药监局批准了调节肠道菌群的多糖类药物，美国FDA批准了减少老年斑的抗体类药物。 AD是一种详细病因不清、与多因素致病因素相关的复杂性疾病。中医药多靶点、多环节治疗的特点可能比单靶点治疗具有优势。中药复方和中药来源的生物活性小分子能够改善动物模型的认知和记忆能力。黄芪散源于《圣济总录》，是治疗糖尿病的中药经典名方，由黄芪，桑白皮，葛根组成。中药复方黄芪散改善代谢可能是防治AD的有效方法之一，我们的研究显示：

一、在APP/PS1小鼠AD模型，黄芪散加入食物6个月后，

1）AD模型小鼠的学习记忆行为能力有明显改善，包括，寻找水中平台所用的平均时间，找到平台的平均距离，撤去平台后在平台所处象限停留的时间均有明显改善。黄芪散还可以改善AD模型小鼠的自主性活性以及对新事物识别的行为，包括，在旷场实验中5min内活动的总路程和平均速度；在旷场试验中5min内在周围区域所停留的时间占总时间的百分比；在新事物识别试验中小鼠对新物体的鉴别指数；对新物体的识别的总时间均有明显改善。

2）减少AD模型小鼠脑中的β淀粉样蛋白的累积，用Thioflavine S染料标记小鼠大脑皮层和海马中的β淀粉样蛋白斑，定量分析显示，食用黄芪散6个月后，大脑皮层和海马中的β淀粉样蛋白斑明显减少；Elisa检测结果显示，皮层和海马中可溶性和不可溶性Aβ42和Aβ40的量明显减少。

3）抑制AD模型小鼠脑中小胶质细胞的激活。食用黄芪散6个月后，Iba1抗体的免疫组织化学染色显示大脑皮层，海马Iba1阳性小胶质细胞的数目明显减少。

4）抑制AD模型小鼠脑中星形胶质细胞的激活。食用黄芪散6个月后，GFAP抗体的免疫组织化学染色显示大脑皮层，海马的染色GFAP阳性星形胶质细胞的的数目明显减少。

二、在5xFAD小鼠AD模型，

1)黄芪散可以改善5×FAD小鼠学习记忆能力，减轻5×FAD小鼠脑内病理改变程度。

2)黄芪散可通过调节CCL2-CCR2信号，减少小胶质细胞的炎性激活趋化，阻断小胶质细胞与Aβ沉积之间恶性循环，达到减轻5×FAD小鼠的脑组织损伤程度。

3)黄芪散可通过抑制5×FAD小鼠脑内mTOR表达，激活自噬溶酶体途径，促进脑内自噬体的生成，加速对Aβ沉积的清理，达到防治阿尔兹海默病的效果。

4)拆方研究显示，黄芪散复方中对AD模型小鼠起防治作用的主要药物为黄芪和葛根，桑白皮效果不明显。

三、在AD果蝇模型，探讨了黄芪散来源的生物活性小分子对AD果蝇模型的保护作用。结果显示：

1）葛根素，黄芪甲苷，桑辛素和三种药物混合均明显提高AD果蝇模型运动能力，以药物混合物效果为佳。

2）葛根素，黄芪甲苷，桑辛素和三种药物混合均可明显提高AD果蝇模型寿命，以药物混合物效果为佳。

3）葛根素，黄芪甲苷和三种药物混合均可明显降低AD果蝇模型脑内Aβ含量，桑辛素降低AD果蝇模型脑内Aβ含量的能力不明显：三种药物混合与葛根素，黄芪甲苷在降低AD果蝇模型脑内Aβ含量方面无明显区别。黄芪散来源的生物活性小分子对AD模型果蝇起保护作用的主要物质为葛根素和黄芪甲苷，桑辛素效果不明显。

综上研究显示，黄芪散可改善AD模型大鼠的学习记忆能力，减少Aβ的产生，抑制神经胶质细胞的激活、减少炎症细胞因子的产生，从而保护衰老过程中神经元退行性改变和认知功能减退，达到防治AD的目标。

专利：

1) 柯尊记，黄诚，张颖，贾新玲，丁涵青，袁琳，骆嘉。黄芪散在制备预防或治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。上海中医药大学。ZL201611179930.3。授权日期: 2019.11.16。

2) 柯尊记,骆嘉,李文霞,唐义芬,范志勤。清除淀粉样多肽的细胞及其应用。中国科学院上海生命科学研究院。ZL 201310079159.2。授权日期: 2016.3.16。

3) 柯尊记, 骆嘉, 范志勤, 杨光: 防治神经退行性疾病的试剂和方法. 中国科学院上海生命科学研究院。ZL 201010250174.5。授权日期: 2014.7.16。