一、芳香中药毒理学研究概述

芳香中药的毒性归纳起来源于药物、机体和临床使用三个方面。

(一)药物因素

1.混用现象 中药品种混淆、同名异物、同物异名的现象较为普遍。临床用药中，如将来源于不同品种的药物盲目替用和乱用则易导致不良反应的发生。如大戟，常见的有京大戟、红大戟两种，前者属大戟科含大戟苷等，毒性大;后者属茜草科含蒽醌类化合物、毒性小。

2.自身的毒性 有些中药本身含有毒性成分，如砒石、砒霜、生川乌、生马钱子、生巴豆等，这些毒性成分可影响机体功能、损害组织结构。如巴豆有大毒，有报道服巴豆油20滴而致死者。

3.药材炮制不当 炮制是药物在应用前或制成各种剂型前的必要加工过程。通过规范的炮制，可减轻或消除药物的毒性、烈性，提高药物的疗效，减轻或消除药物的不良反应。如附子所含双酯型乌头碱毒性剧烈，可引起消化系统、心血管系统、神经系统等不良反应。但生附子经炮制后，毒性显著降低。

(二)机体因素

不同的患者个体由于性别、年龄、生理、病理状态，尤其是在遗传、新陈代谢、体内代谢酶及免疫系统及个人习惯等方面存在差异，影响了药物的吸收、分布、代谢和排泄水平，因此导致对药物不良反应的敏感性不同。患者过敏体质是导致中药注射剂不良反应发生的重要原因。即使是同一药物、剂量，过敏体质、老年、婴幼儿、肝肾疾病患者的不良反应发生率也高于常人。

(三)临床使用因素

1.大剂量或长期用药大剂量或长期应用某种药物，尤其是代谢速度缓慢的药物，容易引起药物在体内蓄积而发生不良反应。一些有一定毒性的药物，短期应用尚不致有害，但用药剂量过大或用药时间过长即会中毒。如有患者连续30多年服用含关木通的龙胆泻肝丸，导致肾衰竭。一些药性平和的药物大剂量长期应用也会导致严重的不良反应，如甘草味甘性平无毒，但如长期大剂量服用也会出现水肿、高血压、低血钾等假性醛固酮增多症。

2.药不对证中医药学历来强调辨证求因，审因论治，因时、因地、因人制宜。临床辨证失误、用药不当，或不经辨证、随意滥用，是导致中药不良反应的重要原因之一。如临床辨证失误，热证、阳证误用温热药物，阴证、寒证乱投寒凉药物，则易导致耗损阴津或损伤阳气之类的不良反应。

3.合用西药 由于中西药之间的相互作用、相互影响，有时会产生一些意想不到的不良反应。如石膏、龙骨、牡蛎、海蛤壳等含有Ca的药物若与强心苷类药物合用后，可能影响强心苷类药物的强心作用，合用时要减轻用量并密切观察，以防强心苷中毒。根据上述常见中药不良反应发生的原因可以看出，中药饮片的不良反应事件报道大多不属于“正常的用法用量”，因此真正属于不良反应的病例并不多。

目前，关于中药不良反应发生的原因、发病制、临床表现和预防措施等研究尚不系统。芳香中药毒性作用较为广泛，涉及呼吸系统、心管系统、消化系统、神经系统等。人们应正确地认识中药作用的双重性，有效地减轻中药不良反应所造成的损害，对进一步提高中药的安全性、有效性至关重要。

二、芳香中药毒理学研究进展

(一)呼吸系统的毒性

灌胃柴胡挥发油后大、小鼠的急性毒性症状大体相同，主要有烦躁、异步态、心率加快、呼吸急促及连续性抽搐等，小鼠毒性发生时间较大鼠早、维持时间较大鼠短。白苏挥发油对大鼠的急性毒性研究表明，大鼠两肺瘀血较明显，伴轻度弥漫性出血，左小肺叶轻度代偿性肺气肿。苍术挥发油急性毒性实验表明，给药后48h内死亡小鼠剖检可见肺充血或瘀血。小鼠灌胃金华佛手挥发油后，大多在5~10h内呼吸衰竭而死。五彩阿魏挥发油急性毒性研究表明，给药后，高剂量组小鼠1h内即出现强直性抽搐现象，腹式呼吸明显，4h内即可出现死亡现象;低剂量组小鼠给药后腹式呼吸明显，无明显抽搐现象。此外，有学者报道了1例静脉注射薄荷油导致急性肺水肿的病例。

(二)心血管系统的毒性

小剂量苍术挥发油有减慢心率及镇静作用;大剂量可致心脏停搏、呼吸麻痹而致死，其死亡主要原因可能与心血管及呼吸抑制有关。麻黄不良反应的报告大多集中于心血管系统和神经系统，最典型的不良反应是心悸、神经过敏、头疼和失眠。

(三)消化系统的毒性

川芎挥发油以100~1000mg/kg灌胃大鼠28天，摄食量和体重增长有减缓趋势，提示药物对于大鼠胃肠道具有一定的毒性作用，但作用可逆。柴胡挥发油对大、小鼠体重均有一定影响，一般在给药后2天内体重降低较为明显。白苏挥发油给药后，光镜检查发现胃黏膜充血，并有轻微的出血点，提示对消化系统有一定的毒性作用。紫苏挥发油灌胃给药后，解剖死亡动物发现肠黏膜肿大充血，余下脏器未见异常改变，可能与紫苏叶挥发油的强刺激性有关。王玉春等在实验中发现，白芷挥发油给药后，动物自发活动减少，蜷缩不动，反应迟钝，多为急性毒性死亡，有竖毛、流泪、流涎、腹泻、扭体现象发生。另有文献报道苍术挥发油含有的苍术素灌胃给药后，48h内死亡小鼠剖检时可见胃部胀大成气泡、胆汁分泌增多，部分小鼠有肠道水肿，甚至胃底和十二指肠出血。王建英等发现，金华佛手挥发油灌胃小鼠10h后动物排淡黄色稀便，解剖死亡动物可见部分死亡小鼠十二指肠、小肠上半段轻微水肿，提示金华佛手挥发油存在消化系统毒性。

(四)血液系统的毒性

有学者报道小鼠灌胃给予100mg/kg姜黄乙醇提取物90d，与对照组相比未见明显的体重改变，而心、肺等脏器的重量明显改变，并且血中的红细胞、白细胞水平显著降低;赵梅等灌胃给予小鼠蜘蛛香挥发油2d后，小鼠小便深黄色，大便黑褐色，稀而黏稠，附着于肛门周围，开始出现死亡，给药6d后，大小便颜色恢复正常，皮肤、四肢及耳朵出现不同程度的发绀，且发绀现象随剂量的增加而程度明显增强，对死亡小鼠解剖发现盲肠阑尾充满黑便、硬化阻塞，小便呈浅黑褐色，其他脏器肉眼观察无异常。

(五)神经系统的毒性

研究表明肉豆蔻挥发油具有弱的中枢抑制作用，提示肉豆蔻中主要的毒性成分可能是挥发性成分。同时发现腹腔注射25mg/kg戊巴比妥钠不能诱导小鼠进入睡眠，在给予戊巴比妥钠前30min给予肉豆蔻挥发油，可表现出一定的催眠协同作用，且具有剂量依赖性。

张晓凤等实验研究表明，小鼠口服吴茱萸挥发油后，出现中毒反应，表现为步态不稳，静卧不动，唇色发绀等症状，临死前出现惊厥、四肢抽搐、强直而死亡。存活小鼠中毒症状较轻或无明显症状。马国甫等研究发现甘肃产柴胡根中挥发油灌胃对小鼠的急性毒性反应症状主要有:心率加快、呼吸急促、烦躁及连续性抽搐，毒性发生时间早维持时间较短;对小鼠体重均有一定影响，一般在给药后3d体重降低比较明显。

艾叶不同采收时间樟脑、侧柏酮等具有神经毒性的成分的含量具有一定差异，侧柏酮含量随采收时间的推移呈下降趋势，且下降幅度较大。

有文献报道，细辛挥发油有明显的中枢神经系统毒性，毒性表现为腹式呼吸，瘫卧或俯卧，翻正反射消失，抽搐，惊厥，最后死亡。其一般行为变化，随剂量由小到大，可见小鼠活动减少、静伏不动，但对刺激仍有反应;翻正反射消失;呼吸抑制而死亡。心跳停止于呼吸停止之后。同时研究还显示出细辛挥发油的毒性明显大于异戊巴比妥钠。

白苏挥发油灌胃后，大鼠即刻有呕吐动作，但无呕吐物，并很快消失。中毒鼠先是呼吸加深加快，烦躁不安;很快精神倦息、活动减少、肌张力减弱、肌肉松弛，共济运动失调，四肢麻痹，呈鸭泳状;继而昏迷，呼吸浅表，直至死亡。光镜检查发现:神经元部分变性坏死，尤以小脑、脑桥、延脑的病变最重，表现为胞质尼氏体消失及空泡变性，细胞形态不整，核固缩偏位，少数神经元核结构消失，胞质浅染，仅留下细胞轮廓，四周神经胶质细胞增生。大脑、中脑、基底神经节及脊髓神经细胞轻度变性，间质瘀血，但未见坏死。姜黄毒性研究发现，死亡小鼠有呼吸抑制现象，初步估计引起小鼠死亡的主要原因是引起呼吸中枢麻痹的神经毒性。

有研究表明，给降香挥发油约30s后，小鼠出现中毒，中毒反应与剂量相关，症状表现为兴奋不安、呼吸加快、时有抽搐，死亡时间在1~5min内，最长的在5h内。袁娟丽等实验发现，致死剂量给予花椒挥发油后，小鼠可见行动迟缓、嗜睡、腹泻、心律和呼吸减慢、四肢抽搐等中毒症状，一般72h内死亡，花椒挥发油口服和腹腔注射毒性较大，而肌肉和皮下注射的毒性较小。文莉等实验研究结果表明，在给予紫苏挥发油后，小鼠出现明显毒性反应，精神萎靡，毛发蓬松，活动减少，体重减轻，甚至死亡等现象，剂量越高越明显，提示紫苏叶挥发油具有较大急性毒性。白芷具有兴奋中枢作用，白芷中白芷毒素在小剂量时能兴奋延脑呼吸中枢、血管运动中枢、迷走中枢和脊髓，从而产生呼吸兴奋、血压升高、心率减慢、流涎等作用;大剂量时导致间歇性惊厥，继而导致麻痹。

万阜昌等研究白花蒿挥发油的毒性，给药1~2小时内，小鼠活动减弱、呼吸减慢，死前呈深度抑制状态。苍术中含有的β-桉叶醇、茅术醇，对小鼠有镇静作用，能抑制小鼠自发活动，实验小鼠灌胃生苍术及苍术挥发油后，主要毒性症状为:行动迟缓、静卧、昏睡、呼吸减弱、心率减慢，直至死亡。毒性症状的轻重与剂量成正相关，小鼠死亡开始于给药后3.5h，大多发生于给药后24h以内。金华佛手挥发油灌胃给药后，毒性反应可见小鼠自发活动明显减少，多数呈昏迷状态、对外界反应淡漠、无食欲，呼吸抑制，心率减慢可降至25~35次/分钟。黄凌等进行益智仁挥发油急性毒性实验发现，不同浓度相同体积的益智仁挥发油乳剂给小鼠灌胃后，大部分小鼠在短时间内出现自主活动减少，呼吸急促，死亡时间在24h内，死亡率与受试剂量成正比。赵梅等进行蜘蛛香挥发油的急性毒性研究表明，蜘蛛香挥发油给药 1d后，小鼠活动减少，精神萎靡不振，俯卧不动，毛发凌乱无光泽，反应迟钝，进食异常。孙付军等对东北铁线莲及其挥发油的急性毒性进行了研究，在实验过程中小鼠出现少动、嗜睡，肌肉麻痹等中毒表现。

陈永顺等通过灌胃及腹腔注射给药两种途径观察了草豆蔻挥发油的毒性反应，结果表明其急性毒性主要表现为行动迟缓、异步态、心率加快、呼吸急促、连续性抽搐等。有学者研究了多伞阿魏挥发油和五彩阿魏挥发油的急性毒性，结果表明，多伞阿魏挥发油的LDs0为10240mg/kg，五彩阿魏挥发油的LD30为491.61mgkg，实验动物均出现呼吸系统和神经系统中毒症状。薄荷油毒理学研究显示，薄荷油可对大鼠造成剂量依赖性脑损伤毒性，表现为小脑内形成脓疱样空洞。

(六)其他毒性

1.眼毒性 油樟叶挥发油单次用药对眼睛有轻微刺激，反应可逆;多次用药对眼睛的刺激较重，个别个体损伤不可逆。苍术挥发油给药后，48h内死亡小鼠剖检时可见晶状体混浊。

2.皮肤毒性 油樟叶挥发油单次及多次皮肤刺激实验表明，32%剂量的油樟叶挥发油对破损皮肤有刺激，16%剂量对破损皮肤有轻微刺激，二者反应皆可逆，而对完整皮肤无刺激。白芷中的呋喃香豆素成分中，线型呋喃香豆素具有光敏作用。实验研究证明，白芷中欧前胡素、异欧前胡素、别欧前胡素、珊瑚菜内酯、氧化前胡内酯、异氧化前胡内酯、花椒毒酚等7种呋喃香豆素具有光毒性，其中以欧前胡素的光敏活性较强;异欧前胡素、花椒毒酚、珊瑚菜内酯次之;而别欧前胡素、氧化前胡内酯、异氧化前胡内酯最弱。其中，欧前胡素在紫外光照下能与蛋白质发生反应，可能机制是光照诱导了欧前胡素的活性增加使其与蛋白质中的酸性基团发生反应，导致蛋白质结构的改变，从而引起脱皮等皮肤损害现象。有文献报道，小鼠灌胃给予蜘蛛香挥发油9d后，发绀褪去，动物嘴角皮毛脱落，提示其可能具有皮肤刺激性。薄荷具有皮肤毒性，其有效成分薄荷醇2%浓度以上多次给药后会引起家兔皮肤结构不同程度的改变。含量较大的桉叶油醇有导致皮炎等毒副作用。此外，有文献报道，花椒、石菖蒲、紫苏、细辛、没药、豆蔻均具有皮肤毒性。

3.对肝肾的毒性艾叶挥发油中侧柏酮对肾脏泌尿系统有潜在毒性。另外白苏挥发油给药后，光镜检查可发现肾瘀血，轻度变性，提示其有一定的肾毒性。将川芎挥发油制成软胶囊后进行28天的大鼠经口长期毒性实验，发现主要毒性反应为摄食量和体重增长有减缓趋势，尿素氮升高，提示临床使用时应注意药物对消化系统、泌尿系统(肾脏)可能存在的影响。

4.致癌作用和生殖毒性石菖蒲挥发油存在致癌作用，石菖蒲挥发油的β2细辛醚以不同剂量(500~5000/100万)混入饲料喂养大鼠59周后在所有剂量组可见十二指肠部位发生恶性肿瘤。在大鼠饲料中加人100~500mg/kg的黄樟素喂养2年后，出现肝肿大及脂肪变性,且出现单个或多个肝细胞瘤。1993年，美国NTP(the National Toxicity Programme)评价了姜黄素的毒性和致癌性，用含姜黄素79%~85%的姜黄素的饲料分别饲养F344/N大鼠和B6C3F1小鼠(雌雄各半)13周和2年。他们发现:在13周试验中，大鼠、小鼠的平均体重均低于对照组，而肝脏重量明显增加，毛发、粪便和尿液颜色改变;在2年的试验中，高剂量组(雄性2000mg/kg体重;雌性 2400mg/kg体重)的大鼠表现出血液学指标的改变:如血红蛋白浓度、红细胞数量的明显降低，血小板、网织红细胞数量的增加;出现胃肠道的溃疡、慢性活动性炎症、盲肠肥大。而高剂量组(雄性6000mg/kg;雌性8400mgkg)小鼠的表现为碱性磷酸酶显著升高。在高剂量组的雌性大鼠和雌、雄小鼠上都发现姜黄素可疑致癌作用，如在雄性小鼠中发现肝细胞腺瘤和小肠肿瘤，而对雄性大鼠未发现姜黄素致癌的证据。另外，尚有研究表明，姜黄素还有一定的细胞毒性。艾叶挥发油中侧柏酮对卵巢、睾丸、胎儿、孕妇有明显的毒性作用。有文献报道，(-)-薄荷醇对受精卵着床、母体以及胎儿的生命均没有影响，但在软组织和骨骼组织发现了发育异常，提示(-)-薄荷醇对小鼠没有生殖毒性但有发育毒性。

5.遗传毒性 各种异构体薄荷醇分别对大鼠和小鼠进行遗传毒性研究，发现0.7~1.3mmpl/L的(+)-薄荷醇对大鼠肝细胞DNA有损害作用，可导致基因突变。研究显示，艾叶油灌胃剂量为2mL/kg时，对成年小鼠及胚胎鼠的遗传物质有潜在的损伤作用，灌胃剂量为1mL/kg时，对胎鼠有潜在的遗传毒性，但灌胃剂量为0.5mLkg时，对孕鼠、成年雄鼠及胚胎鼠均无遗传毒性。上述实验结果提示，一定剂量的艾叶挥发油对小鼠具有潜在的遗传毒性，并呈剂量-效应关系。故在临床对于不同人群，特别是育龄期人群应重视用药剂量。

土荆芥挥发油能显著引起染色体畸变、姊妹染色单体互换、有丝分裂指数的改变，能够诱导L5178Y细胞染色体断裂，其毒性随浓度的增大而增大。有学者发现50μmol/L 姜黄素即引起人胃黏膜细胞和人外周血淋巴细胞的DNA损伤，且损伤程度没有差别;细胞的损伤在120min内能修复。同时，六价铬(500μmol/L)和姜黄素(50μmol/L)共同作用于上述两种细胞，姜黄素能显著加剧六价铬引起的DNA 损伤。

6.细胞毒性 麝香能减慢培养心肌细胞的自主节律，表现为对α-受体兴奋剂(去氧肾上腺素)和β-受体兴奋剂(异丙肾上腺素)有不完全的对抗作用。当培养心肌细胞处于缺氧(模拟心肌缺血)的情况下，麝香有加速心肌细胞释放乳酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶、酸性磷酸酶和加速受损细胞死亡等毒性作用，提示麝香可能对心肌有潜在的损伤作用。另有文献报道，0.1~5mmol/L的薄荷醇影响大鼠肝细胞线粒体的发育;土荆芥挥发油有明显的细胞毒性，其细胞毒性可能与对伞花素含量较高有关。